图为研究团队合影，前排左一为殷浩，前排右一为程新。
上海科研团队在糖尿病治疗领域实现重大突破，在全球首次利用内胚层干细胞在体外形成再生胰岛，通过微创移植，使1型糖尿病患者彻底摆脱胰岛素。此举标志着糖尿病研究正从过去靠药物“控制”迈向“功能性治愈”，一个“再生胰岛移植治疗”的全新时代已然开启。
该研究由海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）殷浩教授团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新研究员团队开展，相关成果近日在国际学术期刊《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》发表。
这一重大突破意味着我国在该领域从“跟跑”走向“领跑”。基于相关自主知识产权开发的制剂，已获中美两国新药临床试验（IND）批文，临床试验正严谨有序开展，进展顺利。未来，随着技术进一步迭代，糖尿病有望实现全面治愈。
这项重大突破的诞生，除了团队的努力，也与上海这座城市的科学传承与创新土壤息息相关。据市科委介绍，在细胞和基因治疗（CGT）领域，上海聚焦张江细胞与基因产业园、浦江基因未来谷，已集聚超过200家前沿技术企业，占国内上下游产业链的三分之一。“十四五”以来，上海已有5款CGT产品获批上市，150多个在研项目进入临床阶段，多项关键指标位居全国前列。
《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》近日刊发了相关研究。
中国原创，更安全更高效
我国拥有数百万1型糖尿病患者，由于其自身胰岛细胞被机体免疫系统异常攻击，导致功能衰竭，血糖难以控制，不得不终身依赖胰岛素。虽然传统胰岛移植方法对他们有效，但因为供体严重匮乏（本世纪以来，全球完成的此类移植不过数千例），对广大患者而言无异杯水车薪。
由此，全球医学界都在关注一个前沿方向：能否借助新技术，实现胰岛组织的体外规模化再生？上海科研团队此次给出了极具原创性的中国方案。
要在体外大规模“造胰岛”，离不开干细胞这种“原材料”。此前国际上的通常方案，是以多能干细胞为源头。虽然这种干细胞可塑性最强，可通过科学的手段，诱导其发育为包括胰岛在内的各种功能性细胞或组织器官，但也因其“多能”，在漫长而复杂的分化过程中，容易混入其他非目标细胞，带来安全隐患。
殷浩和程新团队独辟蹊径，抛开多能干细胞，转而围绕内胚层干细胞建立了一套全球独创的再生胰岛技术体系。内胚层干细胞虽然技术挑战极大，但优势明显：一是分化“潜能”明确，只能形成胰岛和肝脏组织；二是分化步骤精简，可将多能干细胞的10步压缩到2步，生产时间从40天左右缩短到14天；最重要的是，这种干细胞在体内不会无限增殖，可从根本上化解干细胞治疗的成瘤风险。
程新告诉记者，内胚层干细胞可利用自体或者异体血液细胞制备。其中，自体制备相当于为每个患者度身定制，耗时长，成本高；异体制备只需选出一位健康人，采集5毫升血液，就能在理论上构建出一个足够上千万人使用的内胚层干细胞“种子库”。
但问题随之而来：异体“种子库”再生的胰岛组织，是否会面临更强的免疫抑制？此次研究也初步找到了答案。
图为团队正在开展再生胰岛微创移植。
“首创”连连，临床实证“功能治愈”
殷浩和程新团队此次共报告了3位1型糖尿病患者接受内胚层干细胞再生胰岛移植的情况，结果令人振奋。
3位患者分别为2女1男，都长期存在血糖控制不良、频发严重低血糖的情况。其中2位女性患者分别为30岁和15岁，都是10岁出头就确诊1型糖尿病；45岁男性患者则在2019年确诊。
2023年5月至2024年9月，作为国内乃至亚洲最大的胰岛移植机构之一，长征医院分别为他们进行了自体和异体再生胰岛移植。移植手术很简单，只需局部麻醉，然后用近似输液的方式，将再生胰岛制剂从患者肝脏门静脉输入，全程耗时不到半小时。手术后，3位患者的血糖控制显著改善。特别是男性患者，术后36周起就彻底脱离胰岛素，至今血糖平稳，达到临床治愈标准。另外2位女性患者的生活质量显著改善。
据介绍，这3个病例涉及多个“首创”，包括世界首例自体与中国首例异体再生胰岛移植治疗1型糖尿病、世界首例再生胰岛移植治疗儿童1型糖尿病。研究团队表示，临床结果在国际上首次证明，无论是自体还是异体来源的再生胰岛移植，均可在1型糖尿病患者中实现胰岛功能重建，从而长期改善患者的血糖水平，有效避免并发症的发生与进展。
此外，3位患者都采用了标准剂量的免疫抑制治疗，用来避免移植的再生胰岛被自身免疫攻击。由于免疫抑制剂量远小于大器官移植病人，再生胰岛移植患者基本可如常人一般生活、工作和学习。实际上，传统捐赠来源的胰岛移植也需配合免疫抑制疗法，其长期安全性早就经过了大量病例验证。
一个意外发现是，30岁女性患者在术后6个月，自行停用了免疫抑制剂；虽然她移植的是自体来源的再生胰岛，但依然遭遇免疫攻击。尽管如此，这一突发情况也出人意料地证明：自体再生胰岛同样离不开免疫抑制药物，因此，更高效、成本更低廉的异体移植，应成为将来再生胰岛治疗糖尿病的主流模式。
加速成药，最快2029年有望上市
尽管目前的成果已足够瞩目，但科学家的雄心远不止于此。联合团队已锚定更高的目标——根本治愈，也就是让患者能在移植再生胰岛后，彻底摆脱免疫抑制剂。
程新告诉记者，目前他们正在紧锣密鼓地开展下一代技术研发，将利用基因编辑技术制造“通用型”再生胰岛，使它们不再被患者的免疫系统识别和攻击。此外，新技术还将为植入的细胞内置“安全组件”，让医生可在必要时“一键关闭”其功能，进一步提升疗法的长期安全性。
在实验室研究继续推进的同时，团队正努力让这一再生胰岛技术加速成为创新药物。据介绍，其开发的“异体人再生胰岛注射液”，是目前全球唯一同时获批中、美两国IND的再生胰岛药物。目前一期临床基本完成，即将衔接后续临床试验；如果一切顺利，预计最快有望在2029年左右获批上市。
程新透露，虽然现阶段目标是用再生胰岛治疗1型糖尿病，但未来完全可以通过拓展适应症的方式，造福人数更多的2型糖尿病患者。有统计显示，我国目前拥有全球规模最大的糖尿病群体，患者总量约1.4亿，其中1型糖尿病患者约占5%到10%。为了治疗糖尿病及其严重并发症，全国每年相关总经济负担超过1万亿元。可以预料，随着该项研究的不断推进，糖尿病给无数家庭和全社会造成的沉重负担，有望在未来持续减轻。
值得一提的是，程新所在的中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，其前身之一中国科学院生物化学研究所等单位，曾在1965年在世界上首次人工全合成了结晶牛胰岛素。殷浩所在的长征医院，早在1976年就成功开展了首例肾脏移植。在此项研究中，双方团队“强强联合”迄今已有近二十年。
在全市层面，上海近年来坚持生物医药“研发+临床+制造+应用”全过程加速、全链条赋能，从各个环节不断推出新举措，构建良好政策环境，全力打造全球“创新药械最友好城市”。
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